ในยุคเมจิมีการยกเลิกระบอบชนชั้นศักดินาเดิมของญี่ปุ่นซึ่งมีมาแต่ยุคเอโดะ ทำให้ชนชั้นซามูไรสูญสิ้นไปในทางนิตินัย เดิมที่มีเพียงชามูไรเท่านั้นที่สามารถครอบครองอาวุธได้ แต่ในยุคเมจิมีการจัดตั้งระบบการฝึกทหารแบบตะวันตก ทำให้ซามูไรถูกลดบทบาทลงทั้งทางเศรษฐกิจและการเมือง โดยเฉพาะกลุ่มซามูไรแคว้นซัตสึมะ เมื่อไซโง ทากาโมริ กลับไปอาศัยที่เมืองคาโงชิมะแล้วนั้น ได้จัดตั้งโรงเรียนฝึกทหารขึ้นหลายแห่งในแคว้นซัตสึมะ รัฐบาลเมจิจับตามองกิจกรรมทางทหารของซัตสึมะอย่างใกล้ชิด ไซโง ทากาโมริ และกลุ่มซามูไรซัตสึมะไม่เห็นด้วยกับการเปลี่ยนแปลงขนบธรรมเนียมประเพณีการแต่งกายของชาวญี่ปุ่นให้เข้ากับตะวันตก เป็นการทรยศต่อคติ "โจอิ" หรือ ขับไล่ชาวต่างชาติ ไซโง ทากาโมริ เป็นที่นิยมชมชอบในหมู่ซามูไรแคว้นซัตสึมะอย่างมาก

ในค.ศ. 1877 รัฐบาลเมจิยกเลิกการจ่ายเบี้ยหวัดเป็นข้าวให้แก่ซามูไรทั่วประเทศ ในเดือนมกราคมค.ศ.1877 รัฐบาลเมจิส่งเรือรบมาทำการริบอาวุธไปจากคลังแสงของรัฐบาลที่เมืองคาโงชิมะเพื่อป้องกันไม่ให้ซามูไรซัตสึมะนำไปใช้ บรรดาทหารซึ่งเป็นลูกศิษย์ของทากาโมริจึงเข้าโจมตีคลังแสงและยึดอาวุธไปได้สำเร็จ เกิดเป็นกบฏซัตสึมะ (Satsuma Rebellion) หรือสงครามภาคหรดี (ญี่ปุ่น: 西南戦争 โรมาจิ: Seinan Sensō) บรรดาผู้นำกบฏได้แก่ชิโนฮาระ คูนิโมโตะ (ญี่ปุ่น: 篠原国幹 โรมาจิ: Shinohara Kunimoto) และคิริโนะ โทชิอากิ (ญี่ปุ่น: 桐野利秋 โรมาจิ: Kirino Toshiaki) ร้องขอให้ไซโง ทากาโมริ ขึ้นมาเป็นผู้นำกบฏ แม้ว่าจะไม่เต็มใจแต่ทากาโมริตัดสินใจขึ้นมาเป็นผู้นำการต่อต้านรัฐบาลเมจิในครั้งนี้ ไซโง ทากาโมริ

ในเดือนกุมภาพันธ์ไซโง ทากาโมริ ยกทัพเข้าโจมตีปราสาทคูมาโมโตะ บรรดาทหารผู้ป้องกันปราสาทคูมาโมโตะแปรพักตร์มาเข้าพวกกับทากาโมริเป็นจำนวนมาก แม้ว่าจะโจมตีปราสาทสร้างความเสียหายอย่างมาก แต่ทากาโมริไม่สามารถเข้ายึดตัวปราสาทได้ การล้อมปราสาทคูมาโมโตะจึงยืดเยื้อ ในเดือนมีนาคมรัฐบาลเมจิส่งเจ้าชายอาริซูงาวะ ทารูฮิโตะ (Arisugawa Taruhito) และยามางาตะ อาริโตโมะ (ญี่ปุ่น: 山縣 有朋 โรมาจิ: Yamagata Aritomo) นำทัพหลวงเข้าปิดเส้นทางออกจากปราสาทคูมาโมโตะ ทำให้ทากาโมริจำต้องแบ่งกองกำลังไปป้องกันทางออกในยุทธการทาบารูซากะ (Battle of Tabaruzaka) ทัพหลวงมีชัยชนะเหนือทัพฝ่ายซัตสึมะและสามารปิดทางออกได้สำเร็จ ถึงเดือนเมษายนคูโรดะ คิโยตากะ (ญี่ปุ่น: 黑田 清隆 โรมาจิ: Kuroda Kiyotaka) นำกองกำลังเสริมมาถึงปราสาทคูมาโมโตะในที่สุด เมื่อเห็นฝ่ายตรงข้ามมีกำลังมากกว่าไซโง ทากาโมริ จึงมีคำสั่งให้ฝ่ายซัตสึมะถอยจากปราสาทคูมาโมโตะข้ามเขาไปยังจังหวัดมิยาซากิทางตะวันออก ความล้มเหลวในการเข้ายึดปราสาทคูมาโมโตะทำให้ไซโง ทากาโมริ สูญเสียปืนใหญ่และอาวุธไปจำนวนมาก ทัพเรือของรัฐบาลเมจิขึ้นฝั่งที่เมืองโออิตะทางเหนือเพื่อเข้าโจมตีทากาโมริอีกทางหนึ่ง ทำให้ทากาโมริต้องเผชิญกับการโจมตีทั้งจากทิศเหนือและทิศตะวันตก

ทัพฝ่ายซัตสึมะตั้งมั่นที่เขาเอโนดาเกะ ทัพฝ่ายรัฐบาลเข้าโจมตีจากทั้งสองด้านในเดือนสิงหาคมค.ศ. 1877 ทหารของฝ่ายซัตสึมะกระทำการเซ็ปปุกุเสียชีวิตไปจำนวนมาก ฝ่ายซัตสึมะพ่ายแพ้ ไซโง ทากาโมริ หลบหนีออกมาจากสนามรบได้อย่างหวุดหวิด ทากาโมริพร้อมทั้งกำลังพลที่เหลือเพียงเล็กน้อยเดินทางไปยังเขาชิโรยามะ ซึ่งเป็นภูเขาที่อยู่ชานเมืองคาโงชิมะและสามาารถมองเห็นเมืองคาโงชิมะได้จากที่สูง ยามางาตะ อาริโตโมะ นำทัพบกและคาวามูระ ซูมิโยชิ (ญี่ปุ่น: 川村 純義 โรมาจิ: Kawamura Sumiyoshi เป็นอาเขยของไซโง ทากาโมริ) นำทัพเรือบุกขึ้นโจมตีเขาชิโรยามะในเดือนกันยายน นำไปสู่ยุทธการเขาชิโรยามะ (Battle of Shiroyama) ฝ่ายกบฏขาดแคลนอาวุธและยุทธปัจจัยอย่างมากจึงย้อนกลับไปใช้อาวุธเป็นดาบ หอก และธนูแทน

ในระหว่างการรบ ไซโงได้รับบาดเจ็บสาหัสที่บริเวณสะโพก ทว่าไม่มีผู้ใดทราบสาเหตุการเสียชีวิตของเขา คำให้การของผู้ใกล้ชิดไซโงกล่าวอ้างว่า ไซโงได้ยันตัวตรงและกระทำการเซ็ปปูกุหลังจากได้รับบาดเจ็บ หรืออีกอย่างหนึ่งคือไซโงได้ขอให้สหายของของเขาชื่อ เบ็ปปุ ชินซูเกะ เป็นผู้ช่วยในการลงมือทำอัตนิวิบาตกรรม ผู้เชี่ยวชาญบางส่วนได้ให้ทัศนะว่าไม่น่าจะใช่ทั้งสองกรณี และไซโงนั้นอาจหมดสติเพราะอาการบาดเจ็บไปแล้ว จึงไม่อาจพูดได้ด้วย สหายของไซโงหลายคนหลังจากได้เห็นสภาพของเขาแล้วคงช่วยตัดศีรษะของเขา เพื่อให้เขาได้ตายในฐานะนักรบดังที่ได้ปรารถนาไว้ ภายหลังคนเหล่านั้นจึงได้กล่าวว่าไซโงได้กระทำการเซ็ปปูกุ เพื่อรักษาสถานะความเป็นซามูไรที่แท้จริงของเขาไว้[4] ทั้งนี้ ยังไม่เป็นที่แน่ชัดอีกด้วยว่าเกิดอะไรขึ้นกับศีรษะของไซโงหลังจากที่เขาเสียชีวิต บางตำนานกล่าวว่าคนรับใช้ของไซโงได้ซ่อนศีรษะของเขาไว้ และถูกพบในภายหลังโดยทหารของฝ่ายรัฐบาลคนหนึ่ง แต่จะอย่างไรก็ตาม ส่วนศีรษะของไซโงได้ถูกฝ่ายรัฐบาลค้นพบด้วยวิธีใดวิธีหนึ่งและได้นำมารวมกับร่างกายของไซโง ซึ่งนอนเคียงข้างกับศพผู้ช่วยของเขาอีก 2 คน เหตุการณ์ดังกล่าวนี้มีพยานผู้พบเห็นกัปตันเรือชาวอเมริกันชื่อ จอห์น คาเพน ฮับบาร์ด (John Capen Hubbard) ตำนานอีกเรื่องหนึ่งกล่าวว่าไม่เคยมีการค้นพบศีรษะของไซโงแต่อย่างใด แต่ไม่ว่าเหตุการณ์ที่แท้จริงจะเป็นอย่างไร การเสียชีวิตของไซโง ทากาโมริก็ได้นำมาซึ่งจุดจบของกบฏซัตสึมะในที่สุด